АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОЗУДНОЙ ТЕРАПИИ

(Оптимизация противозудной терапии)

Т.Р. Уманец, В.Ф. Лапшин, Л.М. Тжертж, С.Ю. Матвеева ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев, Украина

Цель: изучить эффективность и переносимость крема «Содермикс» в комплексном лечении детей с атопическим дерматитом (АД).

Пациенты и методы.
Обследованы 67 детей в возрасте 2-8 лет с АД легкого и среднетяжелого течения. С целью оптимизации противозудной терапии детям основной группы в комплекс лечебных мероприятий включен крем «Содермикс». Для изучения клинической эффективности лечения использована динамика бальной оценки симптомов по шкале SCORAD, индексу общей оценки исследователя (IGA), проведен расчет интегрального показателя патологии.

Результаты.
Установлено, что включение в комплекс лечения детей с АД крема «Содермикс» способствует повышению эффективности проводимого патогенетического лечения, направленного на контроль зуда и улучшение репарации кожи.

Выводы.
Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость крема «Содермикс» позволяет широко рекомендовать его для включения в комплексную терапию детей с АД.

Введение
Атопический дерматит (АД) является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний кожи. По данным разных авторов, распространенность АД колеблется в пределах 1—30% у детей и 2—10% у взрослых. Согласно официальным статистическим данным МЗ Украины за 2012 г., 41 086 детей страдает АД, а показатель распространенности этой патологии составляет 8,43 на 1000 детей. Атопический дерматит является серьезной медикосоциальной проблемой. Начинаясь с первых месяцев жизни, у 20% больных АД сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет, влияя на качество жизни как самого ребенка, так и его родителей. Непрерывно рецидивирующее течение АД неблагоприятно влияет на физическое и психическое развитие детей, приводя к инвалидизации. Кроме того, лечение АД часто недостаточно эффективно, а в некоторых случаях отмечается даже резистентность к традиционной терапии. Атопический дерматит рассматривается как дебют «аллергического марша» у детей и главным фактором риска формирования респираторной аллергии. У детей с началом клинических проявлений АД в первые 2 года жизни в 50,0% случаев формируется бронхиальная астма. В последнее время доказана патофизиологическая связь между тяжелым течением АД у детей, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, составляя так называемую аллергическую (атопическую) триаду. Согласно современным представлениям, АД — это хроническое воспаление кожи, которое развивается у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеет рецидивирующее течение, возрастные особенности клинических проявлений с типичными морфологическими изменениями кожи и зудом, характеризуется повышенным уровнем сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим и неспецифическим раздражителям. Атопический дерматит — мультифакториальное заболевание, развитие которого определяется действием генетических и внешнесредовых факторов. Все генетические факторы, ассоциированные с АД, условно делятся на те, которые повреждают кожный эпидермальный барьер. Главным из этих факторов является модификация белка — филлагрина (мутации R501X и 2282del4), что приводит к раннему дебюту заболевания с тяжелым персистирующим течением, нарушению иммунологического барьера (дефицит факторов врожденного, адаптивного иммунитета (TSLP, IL4/IL13, TLR2, IgE/Fc/RI) или к IgE аутореактивности, особенно у детей с сенсибилизацией к дрожжевым грибам M. sympodialis). В настоящее время обсуждается возможность участия в развитии АД около 20 генов. Для многих генов определена их локализация (4, 5, 6, 7, 11, 14я хромосомы) и связь с тем или иным признаком атопии. Каждый из генетических факто ров повышает вероятность АД, а их комбинация приводит к высокому риску реализации заболевания при участии факторов внешней среды. В качестве триггерных факторов выступают аллергены (пищевые, аэроаллергены), инфекционные агенты (доказана роль герпесвирусной инфекции, St. aureus как суперантигена), психоэмоциональные факторы, поллю танты, химические раздражающие вещества. В последние годы наблюдается существенный прогресс в понимании фундаментальных иммунных механизмов в развитии АД. Наиболее распространенной концепцией иммуногенеза является дисрегуляция иммунного ответа в сторону Тхелперов 2го типа (Тh2), что приво дит к изменению цитокинового профиля и высокой про дукции специфических IgE . Иммуногистологические исследования пораженной кожи при АД подтверждают данную концепцию. Так, установлено, что в острую фазу заболевания большинство из проникших клеток представлены Тh2 . Не менее важную роль играют антигенпрезентирущие клетки (Лангерганса, воспалительные дендритные эпидермальные клетки (IDEC) и макрофаги). Через высоко или низкоафинные рецепторы, расположенные на этих клетках для IgE, происходит их активация с выбросом цитокинов, подобных Тh2, привлекающих в кожу вторичные эффекторные клетки с развитием хронического воспаления. В фазе хронизации процесса при АД доминирующее значение имеют Тh1, 17, 22 и их цитокины. Клинические проявление АД чрезвычайно разнообразны и зависят от возраста, периода течения заболевания, а также от конституциональных особенностей организма, состояния его реактивности. Основными проявлениями АД являются интенсивный зуд и различные поражения кожи (эритематозносквамозный, лихеноидный, пруригоподобный варианты АД). Зуд кожи — ключевой симптом АД. Дети расчесывают кожу периодически в течение дня, но особенно — вечером и ночью. Это нарушает их сон, вызывает раздражительность и беспокойство, что значительно влияет на качество жизни такого контингента детей. Пациенты с АД имеют пониженный порог для зуда как следствие кожной гиперреактивности. Многие неспецифические факторы (усиленное потоотделение, шерстяная одежда, мыло, детергенты и др.) могут провоцировать и усиливать зуд и расчесы. Механизмы зуда при АД сложные и не до конца изучены. Аллерген индуцированный выброс гистамина из тучных клеток кожи не является единственной причиной зуда. Это доказывается тем, что антигистаминные препараты в полной мере не контролируют зуд у больных с АД [6, 11]. Достижения в области изучения патогенетических механизмов возникновения зуда значительно расширили понимание этого процесса и определили новые возможности терапии. Так, «гистамининдуцированный» зуд передается посредством стимуляции тонких немиелинизированных нечувствительных  С - волокон, характеризующихся низкой скоростью передачи импульсов и большими площадями иннервации с участием Н1 и Н4 рецепторов, в то время как «протеазоиндуцированный» ассоциируется с вовлечением протеиназоактивационных рецепторов (PAR) и чувстви тельных С-волокон. К медиаторам, которые также вовлечены в патогенез зуда при АД, кроме гистамина и протеаз (сериновых — триптазы тучных клеток и калликреин, цистеиновых протеаз — катепсин S), относятся опиоиды (опиоидные рецепторы периферических нервных волокон, кератиноцитов, меланоцитов, волосяных фолликулов и клеток иммунной системы), цитокины (IL31, TNFα, IL1, IL2, IL6, Eселектин), нейротрофины, нейропептиды (субстанция Р как важный медиатор нейрогенного воспаления с вовлечением рецептора нейрокинина NK1, экспрессирующегося в коже и центральной нервной системе), эйкозаноиды и протеины эозинофилов [11, 12]. В таблице представлены главные медиаторы зуда. Контроль над зудом при АД — одно из главных лечебных направлений. Это достигается с помощью: гидратации кожи; использования эмолиентов; назначения антигистаминных препаратов; наружного применения топических глюкокортикостероидов и ингибиторов кальциневрина. Разрабатываются потенциально новые препараты для целевой («target») терапии АД с учетом ведущего патогенетического механизма зуда (антагонисты рецепторов PAR2, H4 и TRPV1, антитела к IL31 и к про-воспалительным цитокинам и др.) [11]. Кроме вышеперечисленных препаратов, в настоящее время широко применяются различные топические противозудные средства природного происхождения, одним из которых является крем «Содермикс» (Silderma Sarl, Швейцария). Инновационный крем «Содермикс» содержит натуральную супероксиддисмутазу (СОД), запатентованный растительный активный ингредиент, экстрагированный из зеленых томатов. СОД используется в косметических продуктах для уменьшения повреждений, наносимых коже свободными радикалами, а также для снижения зуда при кожных заболеваниях. Проведенные многочисленные исследования свидетельствуют о выраженной противозудной активности СОД, даже в случае антигистаминрезистентного зуда. В литературном обзоре Christian Diehl и соавт. (2009) предста влены основные механизмы противозудной активности СОД, связанные с прямым и непрямым ее взаимодействием с многочисленными медиаторами зуда :

• антагонистический эффект на NK1 рецепторы;
• косвенное уменьшение уровня фактора роста нервов (NGF) c последующим воздействием на различные провоспалительные цитокины;
• регулирующая роль в выработке кальцитонингенсвязанного пептида (CGRP) и экспрессии его рецептора;
• значительное уменьшение секреции многочисленных цитокинов, роль которых доказана в патогенезе зуда (TNFα, IL1,IL2, IL6, Eселектин);
• уменьшение экспрессии NO синтазы и выработки NO, который играет ключевую роль в возникновении и поддержании зуда.

Кроме противозудной активности, СОД обладает противовоспалительными, антифиброзными свойствами, является одним из наиболее активных антиоксидантов. Это обосновывает ее использование при различных зудящих воспалительных, аллергических дерматозах и гиперкератозах. В состав крема «Содермикс» входят масло авокадо и вазелиновое масло, имеющие увлажняющие, смягчающие свойства и создающие защитный барьер на коже, что позволяет ускорить регенерацию эпителия. Отсутствие побочных реакций и противопоказаний для использования крема «Содермикс» расширяет возможности его применения в педиатрической практике.

Цель работы — изучить эффективность и переносимость крема «Содермикс» в комплексном лечении детей с АД. Материалы и методы В исследовании участвовали 67 детей в возрасте 2—8 лет с АД легкого и среднетяжелого течения. Проведенное исследование соответствовало IV фазе открытого, рандомизированного, в параллельных группах клинического исследования, включающего четыре визита пациента. Скрининг пациентов (при первом визите) включал оценку основных критериев включения: дети старше 2 лет с документированным диагнозом АД легкой или средней степени тяжести, протекающего изолированно или в сочетании с другой аллергической патологией (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом); индекс тяжести АД по шкале Scorad >40 баллов; подписанное информированное согласие родителей на участие в исследовании.

Критериями исключения были: указание в анамнезе на аллергическую реакцию или непереносимость одного из компонентов крема «Содермикс». Все включенные в исследование дети были рандомизированы на две группы: основную и контрольную. В основной группе детей (35 пациентов) на фоне базисной терапии, которая соответствовала объему лечения согласно протоколу лечения соответствующей патологии (приказ МЗ Украины № 767), назначали крем «Содермикс» 2 раза в сутки в течение месяца. Особенностью применения крема было его нанесение перед средствами по уходу за кожей. В контрольной группе (32 ребенка) проводили только базисную терапию, которая не включала топические глюкокортикостероиды (ГКС). С целью оценки эффективности и переносимости крема «Содермикс» все наблюдаемые дети были осмотрены 1 раз в неделю на протяжении 4-недельного курса лечения.

Критерии эффективности проводимого лечения: динамика бальной оценки симптомов по полуколичественной международной шкале SCORAD [5] и индексу общей оценки исследователя — IGA (Investigator's Global Assessment), а также расчет интегрального показателя эффективности лечения (интегрального показателя патологии — ИПП). Оценка переносимости крема «Содермикс» включала учет всех нежелательных явлений. Математическая обработка показателей проводилась с помощью методов вариационной статистики для сравнения двух совокупностей по средним значениям с использованием критерия Стьюдента t. Результаты исследования и их обсуждение.

Все включенные в исследование дети были идентичны по возрасту, полу, наличию сопутствующей аллергической патологии и степени тяжести АД. Клиническое течение АД соответствовало стертой эритематозносквамозной форме у большинства (86,6%) детей и характеризовалось наличием на фоне выраженной сухости кожи, зудящих папул, вторичных элементов (корок, шелушения кожи, экскориаций) признаков лихенификации (утолщения и усиления кожного рисунка, шелушения кожи с большим количеством мелкопластинчатых и отрубевидных чешуек) в локтевых и подколенных сгибах. Среди обследованных детей преобладали девочки (71,6%) дошкольного возраста (77,6%) с АД среднетяжелого течения (62,7%). Включение в комплекс лечения крема «Содермикс» у детей основной группы способствовало значительному регрессу основных симптомов заболевания уже на первой неделе лечения за счет значительного уменьшения зуда кожи (у 27 (77,1%) детей на 4—5й день применения); снижению интенсивности кожных высыпаний в виде: уменьшения сухости кожи (у 30 (85,7%) детей на 5—6е сутки лечения), уменьшения эритемы, количества и размера папул (у 29 (82,9%) детей через 2 недели лечения), исчезновения вторичных элементов сыпи у 100,0% детей после лечения. У детей контрольной группы также отмечалась положительная динамика клинических симптомов АД, но менее выраженная, чем у детей основной группы: сохранился зуд и появились новые элементы сыпи, требующие назначения топических ГКС у 2/3 детей. Положительная динамика клинических симптомов АД у наблюдаемых детей была подтверждена оценкой индекса SCORAD, который достоверно снизился только в основной группе детей (с 38,0±1,3 до 6,9±1,2, р<0,05) по сравнению с детьми контрольной группы (с 36,5±2,1 до 20,0±1,4). Это объясняется, прежде всего, противозудным эффектом, улучшением репаративних процессов в коже на фоне лечения кремом «Содермикс». Аналогичная динамика наблюдалась относительно индекса  IGA (с 1,50±0,02 до 0,90±0,01 — у детей основной группы; с 1,60±0,02 до 1,20±0,01 — у детей контрольной группы). Мониторинговые наблюдения в течение четырех недель лечения показали хорошую переносимость крема, о чем свидетельствовало отсутствие побочных эффектов и ухудшения течения основного заболевания. Полученные результаты исследования задокументированы проведенными математическими расчетами интегрального показателя патологии (ИПП), который продемонстрировал повышение эффективности комплекса лечения с включением крема «Содермикс» у наблюдаемых детей в 1,4 раза по сравнению с базисной терапией.

Выводы:
Таким образом, установлено, что включение в комплекс лечения детей с АД крема «Содермикс» способствует повышению эффективности проводимого патогенетического лечения, направленного на контроль зуда и улучшение репарации кожи. Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость крема «Содермикс» позволяет широко рекомендовать его для включения в комплексную терапию детей с АД.